Nacido en Mineola, Nueva York, de origen polaco e italiano, Wilczek se educó en las escuelas públicas de Queens y asistió al instituto Martin Van Buren. Fue en esa época cuando los padres de Wilczek se dieron cuenta de que era excepcional, en parte gracias a que a Frank Wilczek le hicieron un test de inteligencia[6].
Se licenció en Matemáticas en la Universidad de Chicago en 1970, obtuvo un máster en Matemáticas en la Universidad de Princeton en 1972 y un doctorado en Física en la Universidad de Princeton en 1974[7]. Wilczek es Profesor de Física Herman Feshbach en el Centro de Física Teórica del MIT. Trabajó en el Instituto de Estudios Avanzados de Princeton y en el Instituto de Física Teórica de la Universidad de California en Santa Bárbara, y también fue profesor visitante en NORDITA.
Recibió la Medalla Lorentz en 2002. Wilczek ganó el Premio Lilienfeld de la Sociedad Americana de Física en 2003. Ese mismo año recibió la Medalla Conmemorativa de la Facultad de Matemáticas y Física de la Universidad Carolina de Praga. En 2003 fue galardonado con el Premio de Física de Partículas y Altas Energías de la Sociedad Europea de Física. Wilczek también fue galardonado con el Premio Internacional Rey Faisal de Ciencias 2005.
En la actualidad es miembro de la junta directiva de la Society for Science & the Public.
Wilczek se casó con Betsy Devine el 3 de julio de 1973, y juntos tienen dos hijas, Amity (Decana Académica del Deep Springs College) y Mira.
Wilczek es agnóstico.
Wilczek también apareció en un episodio de Penn & Teller: Bullshit!, en el que Penn se refirió a él como "la persona más inteligente [que han] tenido nunca en el programa".
